清華新聞網(wǎng)3月24日電 近日，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院徐墨助理教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表綜述，圍繞“屏障細(xì)胞如何感知II型刺激并啟動(dòng)警報(bào)素釋放”以及“樹(shù)突狀細(xì)胞如何獲得驅(qū)動(dòng)Th2分化的功能狀態(tài)”兩條主線(xiàn)，系統(tǒng)總結(jié)了II型天然免疫識(shí)別領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并提出了該領(lǐng)域若干關(guān)鍵未解問(wèn)題。文章重點(diǎn)討論了簇細(xì)胞化學(xué)感受環(huán)路、上皮細(xì)胞膜穿孔、蛋白晶體、蛋白酶活性以及神經(jīng)-免疫調(diào)控等機(jī)制，為理解過(guò)敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)免疫的起始過(guò)程提供了新的整合框架正文。
II型免疫是機(jī)體抵御蠕蟲(chóng)等大型寄生蟲(chóng)以及毒液的重要防御機(jī)制，同時(shí)也是哮喘、特應(yīng)性皮炎、食物過(guò)敏等疾病的核心免疫基礎(chǔ)。與I型和III型免疫主要依賴(lài)“模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式”不同，誘導(dǎo)II型免疫的刺激物高度異質(zhì)，既包括蠕蟲(chóng)、霉菌、花粉、塵螨和動(dòng)物皮屑等生物來(lái)源刺激，也包括鋁佐劑、幾丁質(zhì)和尿酸晶體等非生物顆粒。這些刺激物在結(jié)構(gòu)和分子性質(zhì)上缺乏共性，因此經(jīng)典的“配體-受體”識(shí)別模式難以解釋II型免疫如何被特異性啟動(dòng)。
圍繞這一難題，近年來(lái)越來(lái)越多研究提出，II型天然免疫識(shí)別的核心可能并不在于直接識(shí)別刺激物本身，而在于識(shí)別刺激物對(duì)組織屏障造成的擾動(dòng)及其后果。換言之，宿主感知的往往不是“配體”，而是刺激物引發(fā)的共同生物學(xué)結(jié)果，例如上皮損傷、離子失衡、機(jī)械應(yīng)力、代謝改變或細(xì)胞應(yīng)激。此類(lèi)擾動(dòng)進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-33、IL-25、TSLP、ATP等警報(bào)素釋放，激活I(lǐng)LC2，重塑樹(shù)突狀細(xì)胞功能，并最終驅(qū)動(dòng)Th2分化和IgE反應(yīng)。該綜述以這一“后果識(shí)別”框架為主線(xiàn)，對(duì)II型免疫啟動(dòng)機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。
圖1.屏障細(xì)胞對(duì)II型刺激的識(shí)別機(jī)制
文章首先總結(jié)了屏障細(xì)胞對(duì)II型刺激的識(shí)別機(jī)制。皮膚、氣道和腸道上皮位于機(jī)體最前沿，是最早接觸外界刺激的細(xì)胞群體，也是II型免疫應(yīng)答的重要起點(diǎn)。不同類(lèi)型的II型刺激物雖然性質(zhì)各異，卻常常在上皮細(xì)胞層面誘導(dǎo)相似的早期輸出，即IL-25、IL-33、TSLP與ATP等警報(bào)素的釋放。其中，簇細(xì)胞作為一類(lèi)具有化學(xué)感受功能的特化上皮細(xì)胞，在腸道抗寄生蟲(chóng)免疫和黏膜穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它們可通過(guò)多種G蛋白偶聯(lián)受體感知微生物代謝物等刺激，并經(jīng)gustducin–TRPM5通路誘導(dǎo)IL-25釋放，進(jìn)而激活I(lǐng)LC2并放大II型炎癥反應(yīng)。
圖2.鏈格孢菌過(guò)敏原二元孔形成蛋白復(fù)合體Aeg-S/Aeg-L在氣道上皮細(xì)胞膜上打孔，誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流和MAPK激活
細(xì)胞膜穿孔已被確立為一種可以獨(dú)立觸發(fā)II型免疫的機(jī)制。以鏈格孢菌過(guò)敏原為代表，其二元孔形成蛋白復(fù)合體Aeg-S/Aeg-L可在氣道上皮細(xì)胞膜上打孔，誘導(dǎo)Ca2+內(nèi)流和MAPK激活，并引發(fā)IL-33和ATP等警報(bào)素釋放，從而在缺乏經(jīng)典PRR參與的背景下啟動(dòng)II型炎癥。該工作提示，不同來(lái)源、不同結(jié)構(gòu)的打孔蛋白雖然作用靶點(diǎn)和成孔方式并不相同，但可能通過(guò)共同的膜擾動(dòng)這一上游輸入，誘導(dǎo)相似的II型免疫輸出。這一發(fā)現(xiàn)為理解異質(zhì)性II型刺激物如何匯聚到共同反應(yīng)程序提供了新的機(jī)制線(xiàn)索。
除膜穿孔外，蛋白晶體、蛋白酶活性以及廣義的屏障缺陷也被認(rèn)為是重要的II型免疫啟動(dòng)因素。研究表明，蛋白晶體可作為佐劑誘導(dǎo)II型反應(yīng)，其晶體形態(tài)本身可能是決定免疫活性的關(guān)鍵因素，但宿主如何識(shí)別蛋白晶體仍不清楚。許多過(guò)敏原具有蛋白酶活性，既可直接破壞細(xì)胞間連接，增強(qiáng)抗原跨屏障進(jìn)入，也可促進(jìn)IL-33加工或誘導(dǎo)上皮應(yīng)激，從而放大早期警報(bào)素信號(hào)。與此同時(shí)，人類(lèi)與小鼠遺傳學(xué)研究均提示，屏障缺陷本身即可顯著增加過(guò)敏性疾病易感性，例如FLG缺陷與特應(yīng)性皮炎密切相關(guān)。但不同類(lèi)型屏障擾動(dòng)如何被分子層面識(shí)別，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為II型免疫信號(hào)，目前仍存在大量空白。
圖3.樹(shù)突狀細(xì)胞獲得驅(qū)動(dòng)Th2分化的能力
文章的另一條主線(xiàn)聚焦于樹(shù)突狀細(xì)胞如何獲得驅(qū)動(dòng)Th2分化的能力。樹(shù)突狀細(xì)胞是連接外界刺激與適應(yīng)性Th2反應(yīng)的關(guān)鍵橋梁，其中IRF4依賴(lài)的cDC2是啟動(dòng)II型反應(yīng)的核心亞群，而不同cDC2分支在Th2和Th17極化中又表現(xiàn)出進(jìn)一步分工。由于II型刺激物本身高度異質(zhì)，樹(shù)突狀細(xì)胞同樣難以完全依賴(lài)經(jīng)典PAMP-PRR模式對(duì)所有刺激作出直接響應(yīng)。因此，在多數(shù)情形下，DC更可能通過(guò)整合來(lái)自上皮細(xì)胞、ILC2及感覺(jué)神經(jīng)的宿主信號(hào)而獲得“Th2-prone”功能狀態(tài)。這類(lèi)DC通常表現(xiàn)為CCL17、CCL22、OX40L和Jagged等分子的上調(diào)，以及IL-12、IL-23、IL-6等I型或III型極化因子的抑制。
目前，某些特定II型刺激物與DC之間的直接識(shí)別機(jī)制已有較清楚的例子。例如，血吸蟲(chóng)卵來(lái)源蛋白o(hù)mega-1可經(jīng)甘露糖受體介導(dǎo)內(nèi)吞，抑制DC蛋白合成并重塑其功能，從而促進(jìn)Th2極化。此外，霍亂毒素、部分過(guò)敏原蛋白酶以及某些C型凝集素受體也可能直接參與DC調(diào)控。相比之下，更具普適性的可能是間接調(diào)控通路。已有研究表明，IL-33、TSLP、ATP、尿酸以及多種脂質(zhì)介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，均可參與促進(jìn)Th2-prone DC的形成；ILC2來(lái)源的IL-13可增強(qiáng)DC遷移并促進(jìn)CCL17表達(dá)，TRPV1+神經(jīng)元釋放的substance P也可促進(jìn)特定DC亞群向引流淋巴結(jié)遷移。綜述指出，盡管相關(guān)進(jìn)展迅速，當(dāng)前多數(shù)證據(jù)仍主要來(lái)自體外體系，未來(lái)仍需結(jié)合體內(nèi)遺傳學(xué)模型，在復(fù)雜生理環(huán)境中進(jìn)一步明確關(guān)鍵調(diào)控因子的來(lái)源、作用方式及不同信號(hào)之間的協(xié)同關(guān)系。
在總結(jié)中研究人員提出，II型天然免疫識(shí)別領(lǐng)域仍面臨若干核心問(wèn)題亟待解決：不同II型刺激物中真正負(fù)責(zé)免疫激活的關(guān)鍵成分是什么？宿主感知這些刺激所依賴(lài)的生物化學(xué)與分子機(jī)制究竟為何？促使DC進(jìn)入Th2-prone狀態(tài)所需的信號(hào)組合是否存在特定協(xié)同模式？不同類(lèi)型的II型刺激能否最終在細(xì)胞內(nèi)匯聚到共同的下游信號(hào)網(wǎng)絡(luò)與轉(zhuǎn)錄程序？對(duì)這些問(wèn)題的回答，不僅將推動(dòng)對(duì)II型免疫基本原理的理解，也有望為過(guò)敏性疾病和寄生蟲(chóng)感染相關(guān)疾病的干預(yù)提供新的理論基礎(chǔ)。
上述綜述文章以“II型先天免疫感知的分子機(jī)制”（Molecular Mechanisms of Type II Innate Immune Sensing）為題，于3月18日發(fā)表于《免疫學(xué)趨勢(shì)》（Trends in Immunology）。
清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院徐墨實(shí)驗(yàn)室博士后陳子奇為論文第一作者，清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院助理教授徐墨為論文通訊作者。徐墨實(shí)驗(yàn)室技術(shù)員劉宇璇在文章繪圖與版式整理過(guò)程中給予了重要支持。研究得到北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)相關(guān)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471490626000116?dgcid=author
供稿：生物醫(yī)學(xué)交叉研究院
編輯：李華山
審核：郭玲
